Testansatz enthüllt neue Demenz-Risikogene

Eine neue von der UCLA geleitete Studie verwendete eine Kombination neuer Testmethoden, die ein Massenscreening genetischer Varianten in einem einzigen Experiment ermöglichten, und hat eine Reihe neuer Risikogene für die Alzheimer-Krankheit und eine ungewöhnliche, verwandte Hirnerkrankung namens progressive supranukleäre Lähmung identifiziert ( PSP). In der Studie wurde zusätzlich ein neues, überarbeitetes Modell vorgestellt, das zeigt, wie gemeinsame genetische Varianten das Krankheitsrisiko erhöhen können, indem sie bestimmte Transkriptionsprogramme im gesamten Genom stören. Forscher haben sich in der Regel auf genomweite Assoziationsstudien (GWAS) verlassen, in denen sie die Genome einer großen Gruppe von Menschen untersuchen, um genetische Varianten zu klassifizieren, die das Krankheitsrisiko erhöhen. Dies geschieht, indem auf Marker entlang des mit einer Krankheit assoziierten Chromosoms getestet wird. Es kann jedoch schwierig sein, die funktionellen Varianten zu identifizieren, die die Krankheit verursachen, da jedes Chromosom im Durchschnitt Dutzende von genetischen Markern gemeinsam hat, die gemeinsam vererbt und daher mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden. Diese Studie bietet eine geeignete Lösung, um dieses Problem in der modernen Biomedizin anzugehen, indem sie die kausalen Varianten und die Gene, die sie beeinflussen, identifiziert. Die Autoren führen massiv parallele Reporter-Assays durch, um gleichzeitig ungefähr fünftausendsiebenhundert genetische Varianten in fünfundzwanzig Chromosomen zu testen, die mit Alzheimer assoziiert sind, und neun, die mit PSP assoziiert sind, einer neurologischen Erkrankung mit einer ähnlichen Pathologie wie Alzheimer. Die Autoren identifizierten dreihundertzwanzig funktionelle genetische Varianten aus diesem Test. Sie führten auch einen gepoolten CRISPR-Screen an zweiundvierzig dieser Varianten in mehreren Zelltypen durch, um die Ergebnisse zu authentifizieren. Dr. Dan Geschwind, der korrespondierende Autor der Studie, erklärte: „Wir haben mehrere Fortschritte kombiniert, die es einem ermöglichen, Hochdurchsatzbiologie durchzuführen, bei der man nicht nur ein Experiment nach dem anderen durchführt, sondern Tausende von Experimenten parallel in einer Art Pool Dadurch können wir uns der Herausforderung stellen, wie wir von Tausenden von genetischen Varianten, die mit einer Krankheit in Verbindung gebracht werden, zur Identifizierung der funktionellen und der von ihnen beeinflussten Gene übergehen können.“