Neuer YMC-Workflow für Oligonukleotid-Impurity-Analytik

YMC Europe hat eine optimierte Ionenpaar-Umkehrphasen-Flüssigchromatographie (IP-RP-LC) für die hochauflösende Analyse von Nusinersen und seinen Verunreinigungen vorgestellt und adressiert damit eine anhaltende Herausforderung in der Qualitätskontrolle komplexer Phosphorothioat-Oligonukleotid-Therapeutika. Die am 22. Juli 2026 veröffentlichte Application Note kombiniert die bioinert beschichtete YMC Accura Triart Bio C18-Weitporen-Säule mit einem massenspektrometrischen Workflow und ermöglicht so eine verlässliche Identifizierung von Verunreinigungen in einer zunehmend bedeutsamen Wirkstoffklasse.

Der Workflow wurde am Beispiel von Nusinersen validiert, dem für die spinale Muskelatrophie zugelassenen Phosphorothioat-Antisense-Oligonukleotid (Spinraza von Biogen). Eine Erhöhung der Säulentemperatur von 30 °C auf 70 °C reduzierte die Retentionszeit, schärfte die Peakform und verbesserte die Auflösung sowohl früh- als auch spätfluierender Verunreinigungen; bei 85 °C ergab sich kein weiterer Zugewinn. Unter den geprüften organischen Modifiern schnitt reines Isopropanol besser ab als Acetonitril, Methanol und Ethanol, sowohl in der Peakschärfe als auch in der Trennleistung. Von vier verglichenen Ionenpaar-Reagenzien (TEA, DIPEA, DBA und Hexylamin) erzielte Hexylamin die stärkste Retention für Nusinersen und die höchste Auflösung der frühfluierenden Verunreinigungen.

Die optimierte Methode lässt sich nahtlos mit der Massenspektrometrie kombinieren und trennt die verkürzten N-1-, N-2- und N-3-Spezies auf. Eine zusätzliche N-4-Verunreinigung wird im Totalionenchromatogramm nachgewiesen. Der Workflow zeigt zudem eine mit dem Hauptanalyten koeluierende Phosphodiester-Variante auf, eine bekannte Herausforderung in der Analytik phosphorothioatmodifizierter Oligonukleotide. Die bioinerte Säulenbeschichtung minimiert sekundäre Wechselwirkungen mit Metalloberflächen, die andernfalls die Chromatographie von Phosphorothioat-Spezies verzerren können. Die Methode ist auf ein breiteres Spektrum therapeutischer Oligonukleotide übertragbar.

Das kommerzielle Signal ist eine Life-Sciences-Instrumentenkategorie, die durch das expandierende Oligonukleotid-Therapiepipeline neu geformt wird. Da Antisense-, siRNA- und Aptamer-Programme bei Alnylam, Ionis, Arrowhead und größeren Pharmakonzernen weiter zunehmen, wird eine dedizierte Säulenchemie und bioinerte Hardware für die Phosphorothioat-Analytik zu einem stark wachsenden Wettbewerbshebel. Zu erwarten ist, dass Agilent, Waters und Thermo Fisher ihre Positionierung im Segment der Oligonukleotid-Säulen gegenüber YMC im Verlauf von 2026 und 2027 nachschärfen werden.

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